Pārstrādājot mitohondrijus, imūnšūnas var labāk cīnīties ar infekcijām

Vai pretmikrobu terapija varētu cīnīties ar infekcijām, ne tikai iedarbojoties uz mikrobiem, bet arī palīdzot mūsu imūnšūnām darboties efektīvāk? 

Rīgas Stradiņa universitātes (RSU) Mikrobioloģijas un virusoloģijas institūta pētnieki sadarbībā ar starptautisku zinātnieku komandu atklājuši daudzsološu saikni starp šūnu vielmaiņu un imūnsistēmas spēju cīnīties ar infekcijām. RSU komandā strādāja Emīls Edgars Bašēns, Trushnal Shrikant Waghmare, Georgy Nikolayshvili, Zaiga Nora-Krūkle un Bhupesh Kumar Prusty. Kopā ar kolēģiem no Ratgersa Universitātes, Vircburgas Universitātes un citām institūcijām viņi pētīja, kā savienojums K21 – četraizvietotā amonija silāna savienojums ar iedarbību pret baktērijām, vīrusiem un sēnītēm – ietekmē cilvēka imūnšūnas un mitohondriju darbību. Pētījums publicēts ievērojamajā žurnālā Life Science Alliance.

Pētījuma rezultāti liecina, ka K21 pārveido imūnšūnu vielmaiņu, uzlabo baktēriju iznīcināšanu un veicina mitofāgiju – mitohondriju pārstrādi. Līdzīgu iedarbību novēroja arī nematodei Caenorhabditis elegans (mikroskopiskam tārpam, ko plaši izmanto bioloģiskajos pētījumos), kurai tā bija saistīta ar ilgāku mūžu.

Imūnsistēma kā spēcīgāks sabiedrotais cīņā pret mikrobiem

Pretmikrobu zāles parasti iedarbojas uz slimību izraisītājiem, piemēram, traucējot baktēriju šūnapvalka veidošanos, vielmaiņu vai vairošanos. Šī pētnieku komanda uzdeva citu jautājumu: kā K21 ietekmē saimniekorganisma imūnšūnas?

Pētnieki pievērsās makrofāgiem – pielāgoties spējīgām imūnšūnām, kas aprij mikrobus, koordinē iekaisumu un palīdz atjaunot audus. Vai K21 plašā pretmikrobu iedarbība daļēji varētu būt saistīta ar tā spēju pārprogrammēt šīs šūnas?

Imūnšūnu izpēte pa vienai šūnai

Pētnieki no cilvēka asins šūnām ieguva makrofāgus un pētīja to reakciju uz K21, izmantojot citokīnu mērījumus, plūsmas citometriju un vienas šūnas RNS sekvencēšanu, kas ļauj noteikt, kuri gēni ir aktīvi katrā šūnā.

Vienas šūnas analīze atklāja atšķirības, kas sniedzas tālāk par makrofāgu plašo iedalījumu grupās M1 un M2. Tā ļāva identificēt mazākas šūnu populācijas un pārmaiņas, kuras ar tradicionālajiem mērījumiem varēja palikt nepamanītas.

K21 nevis pārvērta vienu galveno makrofāgu tipu citā, bet gan mainīja šūnu populāciju līdzsvaru. Tas veicināja populācijas ar izteiktākām iekaisuma un patogēnu iznīcināšanas gēnu ekspresijas programmām, vienlaikus samazinot citas. Šīs pārmaiņas nebija viegli saskatāmas, mērot tikai citokīnus un šūnu virsmas marķierus.

Pavediens šūnas iekšienē

Daudzas pārmaiņas norādīja uz mitohondrijiem. Šīs organellas ne tikai ražo enerģiju, bet arī ietekmē vielmaiņu, šūnu signālu pārraidi un imunitāti, un tām nepieciešama pastāvīga uzturēšana.

Mitofāgijas procesā šūnas noārda un pārstrādā mitohondrijus. K21 veicināja gan mitohondriju dalīšanos mazākās vienībās, gan mitofāgiju, šķietami neizraisot izteiktu mitohondriju stresu vai bojājumus, kas raksturīgi dažiem citiem mitofāgiju veicinošiem savienojumiem.

Šie rezultāti liecina par iespējamu saikni starp mitohondriju kvalitātes kontroli un makrofāgu pretmikrobu aktivitāti.

Efektīvāka cīņa ar baktērijām

Lai pārbaudītu šo saikni, pētnieki pakļāva makrofāgus Enterococcus faecalis iedarbībai – šī baktērija spēj izdzīvot šo šūnu iekšienē. Pirms baktēriju pievienošanas K21 tika izņemts no barotnes, palīdzot nošķirt ietekmi uz makrofāgiem no tiešas iedarbības uz baktērijām.

Visizteiktākā iedarbība bija vērojama M2 makrofāgos. Baktēriju iekļūšana šūnās mainījās maz, taču no ar K21 apstrādātajām šūnām iegūtās baktērijas veidoja daudz mazāk dzīvotspējīgu koloniju. Tas liecina, ka šūnu iekšējā vide bija kļuvusi mazāk labvēlīga baktēriju infekciozitātei.

Arī citi mitofāgiju veicinoši savienojumi pastiprināja baktēriju fagocitozi jeb procesu, kurā imūnšūnas aptver baktērijas un uzņem tās sevī. K21 izcēlās ar to, ka uzlabotu mitohondriju kvalitātes kontroli apvienoja ar izteiktu baktēriju infekciozitātes nomākšanu.

K21 ietekmē mikroskopiskie tārpi dzīvoja ilgāk

Komanda pārbaudīja K21 iedarbību arī mikroskopiskajā nematodē jeb tārpā, lai noskaidrotu, vai tā izpaužas arī evolucionāri attālā organismā.

K21 nematodēs veicināja no DRP-1 atkarīgu mitohondriju dalīšanos un mitofāgiju, līdzīgi kā cilvēka šūnās. Ģenētiskie eksperimenti parādīja, ka šai iedarbībai nepieciešami attiecīgie mitohondriju un autofāgijas mehānismi, atbalstot pieņēmumu par evolūcijā saglabājušos darbības mehānismu.

Ar K21 apstrādātās nematodes arī dzīvoja ilgāk. Apstrāde nelabvēlīgi neietekmēja dzīvotspēju, attīstību, augšanu vai auglību, un ilgāku mūžu nevarēja izskaidrot ar samazinātu barības uzņemšanu.

Kāpēc šis atklājums ir nozīmīgs

Pētījums liecina, ka nākotnes pretmikrobu terapija varētu ne tikai iedarboties uz patogēniem, bet arī stiprināt saimniekorganisma šūnu aizsargspējas. Ietekmējot mitohondriju vielmaiņu un kvalitātes kontroli, varētu uzlabot patogēnu iznīcināšanu un potenciāli palīdzēt pārvarēt tradicionālo pretmikrobu rezistenci.

Dzīvildzes rezultāti rosina arī jautājumus par šūnu noturību un veselīgu novecošanu. Tomēr ilgāks mūžs tika pierādīts tikai nematodēm.

K21 precīzais molekulārais mērķis joprojām nav zināms. Autori pieļauj, ka tas varētu mijiedarboties ar mitohondriju membrānām, taču šī hipotēze vēl jāpārbauda.

Jauns skatījums uz šūnas enerģijas ražotnēm

Mitohondriji ir kas vairāk nekā šūnu baterijas: to dalīšanās un pārstrāde saista vielmaiņu, imunitāti un dzīvildzi. Izpratne par to, kā K21 ietekmē šos mehānismus, varētu palīdzēt izstrādāt jaunas terapijas stratēģijas.

Galvenā doma – palīdzība organismam cīņā ar infekciju var sākties nevis ar uzbrukumu mikrobiem, bet gan ar mūsu pašu šūnu iekšējo mehānismu darbības uzlabošanu.